清华大学鲁志实验室癌症检测科研项目寻求合作

基本信息

• 招募机构：医院、临检机构、医药公司、癌症检测公司等

• 合作课题和合作方式：

  • 合作发现和研究癌症早筛、早诊和预后中的新型体液标志物
  • 我们提供相关试剂盒和检测方法的开发和生产方案
  • 我们提供相关生物信息学分析和软件定制

• 发起组织：清华大学生命学院鲁志实验室 （Lab of RNA Bioinformatics）

• 有效时间：长期

研究目标

我们的使命，是帮助人们更早期的发现癌症，因为“上工治未病”

该癌症检测项目的目的是要为癌症早期筛查、早期诊断以及预后治疗寻找到更好（精准、重复性高、经济上利于普及大众、操作上简单无创）的新型体液标志物（exRNA），并标准化其检测和解析流程，开发出新的液体活检技术。

实验室简介

鲁志实验室（实验室主页）隶属清华大学生命科学学院，实验室成员包括博士生10余名和本科实习生若干，来自生物学、统计学、计算机科学等多学科。本实验室已经建立了项目所需要的基本分子实验平台和计算平台，同时也依托于“生物信息学教育部重点实验室”和清华大学“合成与系统生物学研究中心”，拥有很好的人才支撑、硬件平台和合作科研环境。

本实验室属于交叉科学实验室，致力于发展生物信息学技术，并探索能够广泛应用于基因组学和癌症生物学的医学实践。我们利用高通量测序，结合机器学习和人工智能技术，来研究遗传信息是如何被编码在结构化的DNA和RNA分子之中，以及它们是如何在一个生命体系中相互作用、彼此调控。我们相信，这种使命感以及为此付出的实践和努力，将帮助我们理解和治疗人类疾病，并最终认识和提高我们自己。

实验室负责人鲁志(个人官方主页)博士，清华大学生命科学学院 研究员，博士生导师，教育部”长江学者“青年项目、国家基金委“优秀青年”基金、“霍英东”青年基金获得者。鲁志博士10余年来一直致力于非编码RNA相关的生物信息学研究，发表国际重要期刊文章近60篇(Pulibcation List),包括Science, Genome Res., Genome Biology, Nature Communications, Nucleic Acids Research 等, 总引用超过10,000 次（Google Scholar Site)；其中，近5年的通讯作者文章20余篇（影响因子10分以上的10余篇）。

项目简介

本项目将基于基因组学和生物信息学，通过开发体液RNA微量测序技术和机器学习方法，在体液中发现和鉴定与癌症发生发展相关的新型exRNA标志物，应用于国内高致死癌症的早期诊断和预后辅助治疗。exRNA指的是胞外RNA，包括的类型很多，例如miRNA,Y RNA,circRNA,lncRNA等。RNA标志物与DNA和蛋白标志物相比，具有更好的敏感性、组织特异性和多样性，给更好的临床检验带来了新的期望。我们在新型非编码RNA和生物信息学研究方面积累了丰富经验，基于此，我们将在癌症病人体液（如血液）中发现和分析标志癌症发生发展的新型exRNA，并整合现有标志物构建多重标志物的智能模型，在大样本上进行验证，建立具有更高精准度和可重复性的无创检验方法。

我们在非编码RNA(ncRNA)测序和生物信息学研究中积累了10余年的丰富经验，例如，我们在模式生物和肝癌样本中通过测序和生物信息学分析发现了很多新的lncRNA（Science 2010; Nature 2012; Nature 2014; Nature Communications 2017), 其中有不少具有很好的标志物特性。从2017年起，实验室开始大力发展针对体液无创检测技术的研究，我们已经克服了体液游离RNA易降解及微量建库的技术难题，开发了自主研发的超微量RNA测序技术i-SMART(专利申请号：201810607652X）和基于机器学习和人工智能的生物信息学方法RNAfinder（专利号：2016108069288）和exSEEK（专利申请号：202010618721.4）(Genome Res. 2011; Nucleic Acids Res. 2015; Nucleic Acids Res. 2017a)，发现了一些新的exRNA标志物（专利申请号:2018110094643)(Clinical Chemistry 2019)，积累了癌症相关的RNA数据库（著作权号：2016R11S367236）(Nucleic Acids Res. 2017b; Nucleic Acids Res. 2019)，为癌症无创检测试剂盒的开发提供有力的支持。

针对新型RNA的10余年研究经验和主要成果

各种无创检测（液体活检）技术对比

样本收集与临床队列设计

该课题将针对多种国内高致死率或高发的癌症，如肺癌、胃癌、肝癌、食管癌、结直肠癌、乳腺癌、胰腺癌等，收集患者的血浆，用以发现新型exRNA标志物。随后，我们将建立标准的实验检测方法与生物信息学算法，开发设计无创检测试剂盒，用于癌症的早期筛查、早期诊断和预后辅助治疗。样本收集与临床队列设计如下：

合作方式

1. 合作发现和研究体液中的新型exRNA标志物

• I期. 新型标志物的“发现和探索”阶段
  • 贵院/临检机构负责收集 少量（30-50例血样） 癌症病人和/或健康对照人群的血浆，妥善储存并运输；
  • 鲁志实验室负责进行预实验和分析，实验和分析费用由鲁志实验室承担；
  • 共同发表文章。
• II期. 新型标志物的“鉴定和验证”阶段
  • 在前期预实验效果较好的前提下，还需要在 大量样本（200-500例血样） （最好部分血样能配套组织样本）中进行测序和验证；
  • 实验费用由双方共同承担；
  • 共同发表文章和申请专利，具体合作事宜面议。

2. 我们提供相关试剂盒和检测方法的开发和生产方案

我们构建了一个包含 DNA，RNA，蛋白质和代谢物的整合性液体活检生物标志物数据库。该数据库包括：

• 获 FDA 批准的 72 个用于临床肿瘤诊断、指导用药和预后的生物标志物；
• 从 745 篇已发表科研文献中手动收集的 1232 个具有临床应用潜能的生物标志物；
• 从公开发表的 4023 套液体活检 RNA-seq 数据中鉴定出来的约 45000 个候选 RNA 生物标志物。

我们的数据库涵盖了肺癌、乳腺癌、结直肠癌、肝癌、胰腺癌、胃癌、食管癌、脑胶质瘤、多发性骨髓瘤、前列腺癌、卵巢癌、肾癌、冠心病等31种人类疾病。同时，我们基于标志物的证据水平发展了一套标志物分级系统，给每一个标志物指定一个证据等级，帮助用户快速地认识所感兴趣的标志物的临床应用潜力。

• I期. 新型标志物的“筛选”阶段
  • 鲁志实验室负责从上述已构建液体活检生物标志物数据库中，综合考虑标志物的一致性报道个数、已验证的样本数、生物学功能和诊断效果等，筛选出证据等级和临床应用潜力较高的候选生物标志物，涵盖DNA，RNA，蛋白等不同分子类型。
• II期. 新型标志物的“验证”阶段
  • 贵单位负责在少量（30-50例）癌症病人和健康对照人群的血浆样本中对上述筛选的标志物进行初步验证；
  • 鲁志实验室和贵单位共同根据初步验证的结果对标志物进行二次筛选；
  • 贵单位负责对二次筛选的标志物在大量（200-500例）癌症病人和健康对照人群的血浆样本中进行更大规模的验证；
  • 鲁志实验室负责对验证数据进行分析，采用机器学习等方法构建标志物诊断模型。
• III期. 大规模临床验证、试剂盒开发和产业化阶段
  • 共同寻找投资和合作伙伴;
  • 协助进行试剂盒的开发、申报（提供样本1000例以上）及推广，具体合作事宜面议。

3. 我们提供体液中新型标志物的发现和鉴定方法 - 实验方案

我们在前期研究exRNA的过程中，参考最新的单细胞测序方法，摸索了一套可以从体液中高效率地捕获不同长度、不同类型的exRNA的实验流程。我们计划将其开发成试剂盒，可以帮助使用者从多种体液开始，涵盖了提取、纯化、捕获、扩增等一系列步骤的试剂及方法，可在1-2天内完成从体液获取到exRNA上机测序的全部准备，实用便捷。

包含small RNA-seq和total RNA-seq两种方案:

4. 我们提供体液中新型标志物的发现和鉴定方法 - 生物信息学分析和软件定制

我们在开展广泛应用于基因组学和癌症生物学的科学实践的同时，开发了一系列分析工具和平台。主要包括：RNAfinder、RNAtarget、RNAstructurome、RNAmed、Biomarker五个方面:

• 1) RNAfinder

  • Ribowave

    Zhiyu Xu, Long Hu, et al. Nucleic Acids Research (2018) Github: https://github.com/lulab/Ribowave

    RiboWave 用于核糖体测序数据（Ribo-seq）的分析。利用小波变换模型来提取核糖体3-nt周期（即信号频率）来使原始信号去噪声化，并精确定位其足迹信息。

  • COME

    Long Hu, et al. Nucleic Acids Research (2017)

    Github: https://github.com/lulab/COME

    COME用于mRNA和lncRNA中蛋白编码潜能的分析。

  • RNAfeature

    Long Hu, et al. Nucleic Acids Research (2015) https://github.com/lulab/RNAfeature

    RNAfeature用于多个物种间非编码RNA保守性区域的分析。

• 2) RNAtarget

  • RBPgroup

    Yang Eric Li, Mu Xiao, Binbin Shi, Yu-Cheng T. Yang, et al. Genome Biology (2017)

    Github: https://github.com/lulab/RBPgroup

    RBPgroup用于各种CLIP-seq数据的RNA结合蛋白的分析。

  • POSTAR

    Yumin Zhu, Gang Xu, Yu-Cheng T. Yang, Boqin Hu, et al. Nucleic Acids Research (2019) / (2017)

    Host: http://lulab.life.tsinghua.edu.cn/postar

    POSTAR是一个通过RNA结合蛋白来探究转录后调控事件的分析平台。能提供多个物种间RNA-蛋白的相互作用信息。

  • CLIPdb

    Yu-Cheng T. Yang, Chao Di, Boqin Hu, et al. BMC Genomics (2015)

    Host: http://lulab.life.tsinghua.edu.cn/clipdb

    CLIPdb是一个集成了各种类型的CLIP-seq数据，描述RNA结合蛋白和各种RNA转录类间调控网络的集成资源。

• 3) RNAstructure

  • RME

    Yang Wu, Binbin Shi, et al. Nucleic Acids Research (2015)

    Github: https://github.com/lulab/RME

    RME是RNA二级结构预测的工具，同时提供了多种类型的实验探测数据。

• 4) RNAmed

  • CCG

    Mengrong Liu, Yu-Cheng T. Yang, et al. Discovery Medicine (2016)

    Host: http://lulab.life.tsinghua.edu.cn/ccg

    CCG是一个用于探究肿瘤中蛋白编码基因和非编码RNA间相互作用的一个组装资源。

• 5) Biomarker

  • exSeek

    Github: https://github.com/lulab/exSEEK

    exSeek是一个用于整合分析和评估细胞外RNA作为生物标志物的一个计算框架。

  • exMarker

    Host: http://lulab.life.tsinghua.edu.cn/exmarker/

    exMarker是一个能提供用于检索和评估各种生物学元件作为生物标志物，预测疾病患病可能性的一个集成资源。

合作方资质需求

具有收集癌症病人和/或健康对照人群体液样品的资质 ，或具有试剂盒的开发及推广的经验和资质的机构及公司。

已有合作单位

• 北京 北京大学第一医院
• 北京 中国医学科学院（协和医院）肿瘤医院
• 北京 解放军302医院
• 上海 海军军医大学
• 上海 东方肝胆医院
• 天津 天津市肿瘤医院
• 成都 华西医院
• 重庆 陆军军医大学 西南医院
• 重庆 重庆开州人民医院

代表性论文

• Shuaishuai Teng¹, Yang Eric Li¹, Ming Yang, Rui Qi, Yiming Huang, Qianyu Wang, Yanmei Zhang, Shanwen Chen, Shasha Li, Kequan Lin, Yang Cao, Qunsheng Ji, Qingyang Gu, Yujing Cheng, Zai Chang, Wei Guo, Pengyuan Wang, Ivan Garcia-Bassets, Zhi John Lu* and Dong Wang* (2020) Tissue-specific transcription reprogramming promotes liver metastasis of colorectal cancer. Cell Research 30(1):34-49 (¹contributed equally, *co-corresponding authors) (IF:20.5)
• Yu-Xiang Chen¹, Zhi-yu Xu¹, Xueliang Ge, Suparna Sanyal, Zhi John Lu* and Babak Javid* (2020) Selective translation by alternative bacterial ribosomes. PNAS (¹contributed equally, *co-corresponding authors) (IF:9.4)
• Yumin Zhu¹, Siqi Wang¹, Xiaochen Xi¹, Minfeng Zhang¹, Xiaofan Liu, Weina Tang, Peng Cai, Shaozhen Xing, Pengfei Bao, Yunfan Jin, Weihao Zhao, Yinghui Chen, Huanan Zhao, Xiaodong Jia, Shanshan Lu, Yinying Lu, Lei Chen*, Jianhua Yin*, Zhi John Lu* (2020) Integrative analysis of long extracellular RNAs reveals a detection panel of noncoding RNAs for liver cancer. Theranostics doi:10.7150/thno.48206 (¹contributed equally, *co-corresponding authors) (IF: 8.6)
• Chang Tan¹, Jingyi Cao¹, Lu Chen¹, Xiaochen Xi, Siqi Wang, Yumin Zhu, Liuqing Yang, Longteng Ma, Dong Wang, Jianhua Yin*, Ti Zhang* and Zhi John Lu* (2019) Noncoding RNAs serve as diagnosis and prognosis biomarkers for hepatocellular carcinoma Clinical Chemistry 65:7 (¹ contributed equally, * co-corresponding) (IF: 8)
• Zhiyu Xu¹, Long Hu¹, Binbin Shi, SiSi Geng, Longchen Xu, Dong Wang* and Zhi John Lu* (2018) Ribosome elongating footprints denoised by wavelet transform comprehensively characterize dynamic cellular translation events. Nucleic Acids Research 46 (18), e109-e109 (¹contributed equally, *co-corresponding authors) (IF: 11)
• Yang Yang¹, Lei Chen¹, Jin Gu¹, Hanshuo Zhang¹, Jiapei Yuan, Qiuyu Lian, Guishuai Lv, Siqi Wang, Yang Wu, Yu-Cheng T. Yang, Dongfang Wang, Yang Liu, Jing Tang, Guijuan Luo, Yang Li, Long Hu, Xinbao Sun, Dong Wang, Mingzhou Guo, Qiaoran Xi, Jianzhong Xi, Hongyang Wang*, Michael Q. Zhang* and Zhi John Lu* (2017) Recurrently deregulated lncRNAs in hepatocellular carcinoma. Nature Communications 8, 14421 (¹ contributed equally, * co-corresponding) (IF: 12)
• Yang Eric Li¹, Mu Xiao¹, Binbin Shi¹, Yu-Cheng T. Yang, Dong Wang, Fei Wang, Marco Marcia and Zhi John Lu* (2017) Identification of high-confidence RNA regulatory elements by combinatorial classification of RNA-protein binding sites. Genome Biology 18:169 (¹contributed equally) (IF: 14)

代表性合作

• Rui Xiao, Jia-Yu Chen, Zhengyu Liang, Daji Luo, Geng Chen, Zhi John Lu, Yang Chen, Bing Zhou, Hairi Li, Xian Du, Yang Yang, Mingkui San, Xintao Wei, Wen Liu, Eric Lecuyer, Brenton R. Graveley, Gene W. Yeo, Christopher B. Burge, Michael Q. Zhang, Yu Zhou and Xiang-Dong Fu (2019) Pervasive Chromatin-RNA Binding Protein Interactions Enable RNA-Based Regulation of Transcription. Cell 178, 107–121
• Sai Luo, J. Yuyang Lu, Lichao Liu, Yafei Yin, Chunyan Chen, Xue Han, Bohou Wu, Ronggang Xu, Wei Liu, Pixi Yan, Wen Shao, Zhi Lu, Haitao Li, Jie Na, Fuchou Tang, Jianlong Wang, Yong E. Zhang, Xiaohua Shen (2016) Divergent lncRNAs Regulate Gene Expression and Lineage Differentiation in Pluripotent Cells. Cell Stem Cell 18, 1–16
• MB, Joel Rozowsky, Koon-Kiu Yan, …, Lu Z, …, Robert Waterston (2014) Comparative Analysis of the Transcriptome across Distant Species. Nature 512(7515):445-448.
• ENCODE Project Consortium^#. (2012) An Integrated Encyclopedia of DNA Elements in the Human Genome. Nature 489, 57–74. (^#Lu Z is part of ENCODE Consortium) [Cover Story]
• Gerstein MB ¹*, Lu ZJ¹, Van Nostrand EL¹, Cheng C¹, Arshinoff BI¹, et al. (2010) Integrative analysis of the Caenorhabditis elegans genome by the modENCODE project. Science 330(6012): 1775-1787 (¹20 co-first authors, * 15 co-corresponding authors, ~150 authors in total) [Cover Story]

相关专利

• 基于机器学习的生物信息方法RNAfinder（专利号：201610806928.8）(Science 2010; Genome Res. 2011; Nucleic Acids Res. 2015;2017a;2018)

• 癌症相关的RNA数据库（著作权号：2016R11S367236）(Genome Biology 2017; Nucleic Acids Res. 2017b;2019)

• 针对肝癌的一个新型非编码exRNA标志物（专利号:201811009464.3）(Nature Comminications 2017; Clinical Chemistry 2019)

• 超微量RNA捕获和测序技术i-SMART (专利申请号：201810607652X）(Briefings in Bioinformatics 2018; Cell Research 2020)

• 体液样本中鉴定exRNA生物标志物的机器学习方法 (专利申请号：202010618721.4)（Theranostics 2020)

• 一种用于肝细胞癌早期筛查的系统 (专利申请号：202010927225.7)（Theranostics 2020)

代表性在研项目

• 国家自然科学基金面上项目，81972798，针对癌症诊断和预后的新型体液exRNA标志物的研究， 2020-2023 主持
• 国家自然科学基金面上项目，31771461，RNA二级结构预测算法研究， 2018-2021 主持
• 清华大学自主科研计划，20197030006，液体活检中超微量RNA新型检测方法的研发， 2019-2020 主持
• 北京市高精尖结构生物学中心竞争性项目， RNA二级结构预测新方法的开发和研究，2017-2020 主持
• 国家科技部重点研发计划，2016YFA0500803，植物中新非编码RNA及其靶标的系统发现和解析，2016/07-2021/06 课题负责人 （生物信息组）
• 北京市高精尖结构生物学中心竞争性项目， 植物免疫中的RNA动态结构研究，2020/07-2023/06 主持

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