Lu LAB @ Tsinghua University

PART 01

目标优化：未来科研中真正重要的

AI 时代的范式升级

理念跨越： 从 “AI + 生物” 走向 Programmable Biology System
科研路径： 从“申请项目-做课题-发文章”的传统闭环，升级为重新“定义问题”
核心价值： 构建 Latent Biological State Model（隐性生物状态模型）—— 通过有限观测重建复杂生命系统状态的信息学范式
AI 的本质： 求解生命系统的“反问题”

需要避免的陷阱：拒绝跟风

目前大量实验室在机械化地套用 Transformer、套用 Diffusion、跑 Benchmark、发同质化 Paper。这类工作未来会迅速贬值。

真正的壁垒在于： 独特数据 + 高质量实验反馈 + 长期问题，而非模型本身。

                “AI × RNA × programmable therapeutics 这个方向未来10年非常可能是爆发点。你的背景其实 surprisingly match。”
            

从观察走向编程

Biology 正在从“观察科学” 变成“可编程科学”

未来真正重要的不是最会讲机制故事的人，而是能把生物学变成“可设计系统”的人。RNA 很可能是其中最适合突破的入口之一。

核心长期问题

生命系统如何通过 RNA 感知、表征和调控自身？我们是否可以编程这个系统？

State
状态如何形成

Information
状态如何编码

Dynamics
状态如何转变

Control
状态如何调控

PART 02

实验室文化优化：学生成长路线和导师的任务

科研母体：共同成长的科研共同体

建设一个高标准、高支持的生态。在这里可以讨论失败、可以承认不懂、可以提幼稚问题、可以慢慢成长——这对于激发真正的创造力至关重要。

组织变革：PI 不应过于关注微观细节，更应致力于建设统一的代码、实验和数据基础设施。

学生成长：从压力驱动转向成长驱动

生信研究者的演进轨迹：会跑分析 → 会解释结果 → 会质疑数据 → 会定义问题 → 会建立理论

可视化成长轨迹： 阶段性肯定其思考能力的提升，而不仅是奖励最终的 Paper。
及时的微小成功： 通过精心切分的阶段性产出，保持清晰的成长步伐。
智识归属感 (Intellectual Ownership)： 引导学生参与问题定义，而非作为纯粹的执行工具。

导师的任务：能力升级与风险防范

防止安全感丧失： 长期模糊的大问题易让学生焦虑，须防范连续失败摧毁科研信心。
避免管理手段失效： 严禁过度依赖催促、比较和考核压力，防止学生走向保守避险模式。
大科学问题下的子项目体系： 通过“一个长期大科学问题” + “多个可发表/毕业的子问题”的共享机制设计，让学生共享数据和理论框架，承担不同难度的子工作。

PART 03

课题优化：科研课题架构与科学聚焦

一个核心目标：Predictive & Programmable Biology Systems
两大主线、三个方向的有机闭环：

(Design → Synthesis → Assay → Feedback → Re-design)

1. cfRNA Sensing

负责感知系统状态（Sensing System State），发掘外周血中的高维连续动态投影信号。

2. RNA Perturbation

负责干预与控制系统状态（Perturbing System State），设计可编程的 siRNA/ASO 等工具。

3. Artificial Intelligence

作为中间连接（状态模型与推断），学习状态转移规律，引导理性工具设计。

深入剖析：为什么选择下一代 cfRNA 技术？

考察维度	传统的 cfDNA 技术 (突变/甲基化)	下一代 cfRNA 技术 (转录组投影)
早期丰度 (Shedding)	早期肿瘤释放极少，Stage I 检测极其困难	通过免疫激活、间质响应等系统放大机制释放信号
稀疏度	突变位点信号极其稀疏，需要极深深度测序	全转录组表达、剪接、片段化模式提供高维连续信号
系统状态表达	只能反映 DNA 的存在性，难以反映功能和代谢状态	动态生理状态投影：完美捕获微环境重塑与应激状态

cfRNA 学术突破的四个前沿方向

Cell-of-Origin (状态级来源解卷积)： 解析出细胞所处的具体状态（如 stressed 肝细胞、senescent 间质细胞）。
Pre-disease Ecosystem Signals (癌症前生态信号)： 捕获突变发生前，宿主系统的免疫重连与应激信号。
cfRNA Fragmentomics (片段组学)： 通过 AI 学习 RNA 裁剪断裂机制，挖掘巨大的隐藏信息量。
cfRNA Foundation Model (基座大模型)： 构建融合序列、结构、降解速率与循环动力学的统一表征模型。

RNA Perturbation 学术突破的前沿方向

构建 siRNA/ASO 的“统一理论”： 统一考虑二级结构、RBP 保护、Turnover、细胞状态与 Ago loading 动力学，建立预测框架。
Perturb-seq + RNA LM (世界模型)： 积累大规模、高质量的扰动响应图谱，构建扰动感知大模型。
Cell-state programmable RNA therapeutics： 操纵多个 Targets，精准推动细胞脱离病理状态（如多靶点逆转 T 细胞耗竭）。
RNA Delivery 的“可预测性”： 用 AI 解决涉及化学、序列、膜交互和组织特异性的高维递送瓶颈。

VISION & STRATEGY

战略架构布局 (Strategic Outline)